中醫藥防治心血管疾病的作用機制
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1腸道菌群在心血管疾病中的致病作用
近年來研究發現，腸道菌群失調及其部分代謝產物在心血管疾病的發生、發展中有著比較重要的作用［3］。如部分腸道菌群對動脈粥樣硬化有保護作用，而部分腸道菌群可以防止動脈粥樣硬化斑塊的損害;短鏈脂肪酸(SCFAs)在血壓調節中發揮重要作用;基于腸道菌群與心衰之間關系提出的“腸假說”以及三甲胺氮氧化物(TMAO)與動脈粥樣硬化、心衰的發展和預后的關系。
1．1冠心病
冠心病是最常見的心臟病之一，是由冠狀動脈粥樣硬化引起的。相關實驗數據表明，來自不同種類細菌的DNA存在于同一個體的腸道和動脈粥樣硬化病變中，故動脈粥樣硬化細菌的潛在來源可能是腸道菌群及其代謝產物，因此很可能參與了冠心病的發病機制［4－5］。Jie等的相關實驗研究表明，冠心病患者中腸桿菌科細菌和鏈球菌(EnterobacteriaceaeandStrepto-coccusspp)的檢出率高于健康對照組［6］。Stepankova等進行的小鼠動物實驗證明腸道細菌對動脈粥樣硬化病變的發展有保護作用［7］。Chan等通過給載脂蛋白E基因祛除的小鼠喂飼高脂飲食12周，添加鼠李糖乳桿菌(Lgg)或替米沙坦(Tlm)建立動脈粥樣硬化模型，2種補充劑都改變了腸道微生物區系的比例，并顯著減少了動脈粥樣硬化斑塊的大小［8］。此外，5種細菌(真細菌、厭氧菌、玫瑰紅菌、示波螺旋菌和脫鹽菌)已被證明在預防動脈粥樣硬化方面是有效的。相反，Kasahara等的研究表明，微生物區系的缺乏可能導致動脈粥樣硬化病變的形成增加［9］。此外，有研究表明Porphyromonasgingivalis(牙齦卟啉菌)和Aggregatibacteractinomycetemcomitans(放線菌)可能與動脈粥樣硬化的加速有關［10－12］。總而言之，某些腸道菌群被認為是促進疾病進展的新因素，對保護動脈粥樣硬化發揮一定的作用，而部分腸道菌群可以防止動脈粥樣硬化斑塊的損害。三甲胺氮氧化物(TMAO)主要來源于左旋肉堿、卵磷脂、膽堿，TMAO被認為是導致動脈粥樣硬化的一種成分。在腸道經腸道菌群作用生成三甲胺(trimethylamine，TMA)，后者經門脈循環進入肝臟，并被肝黃素單氧化酶(Fmo3)氧化為TMAO［13－14］。Gregory等［15］通過移植C57BL/6J、TMAO高產菌群(動脈粥樣硬化易感腸道菌群)和NZW/LacJ、TMAO低產菌群(無動脈粥樣硬化趨勢腸道菌群)到載脂蛋白E基因敲除的小鼠中，并且用抗生素抑制微生物生長，二者實驗結果相比，移植動脈粥樣硬化易感腸道菌群的小鼠表現為膳食依賴性的動脈粥樣硬化斑塊形成。Li等的一項研究表明，急性冠脈綜合征患者的TMAO水平是短期(30天和6個月)和長期(7年)主要心臟不良事件的獨立預測因子［16］。其他研究也強調TMAO參與了不同患者隊列中心血管疾病的發生發展［17－19］。盡管越來越多的證據證明TMAO是腸道菌群影響冠心病的重要機制的一部分，但腸道菌群影響動脈粥樣硬化所涉及的詳細機制需要進一步研究。
1．2高血壓
在我國，高血壓患病人數約2．7億，控制率僅為13．8%，高血壓是促進卒中、冠心病以及心血管意外事件發生的重要原因［20］。近期研究表明，腸道菌群失調與高血壓的發生發展密切相關。Yang等［21］的研究表明，在高血壓大鼠模型和一組高血壓患者中，發現微生物的豐富度、多樣性和均勻性均降低，這表明高血壓與腸道失調有關，改善腸道微生物區系可能是未來高血壓治療的目標。同樣，腸道微生物群在高血壓形成中的重要性也從一項研究中得到證實，該研究表明，在高血壓患者的糞便物質轉移到小鼠后，無菌小鼠的血壓升高［22］。亦有研究表明，在高血壓的發病機制中存在較多的機會致病群，包括克雷伯菌屬、鏈球菌屬和副結核桿菌屬，這些分類群與疾病的嚴重程度有關［23］。這些數據表明，腸道微生物群在高血壓的發展中具有直接和間接的作用，與其他腸道菌群代謝產物相比，更多的研究表明短鏈脂肪酸(SCFAs)在血壓調節中的生理功能。腸道內的細菌通過膳食纖維的厭氧發酵產生短鏈脂肪酸。SCFA通過與G蛋白偶聯受體41(Gpr41)、G蛋白偶聯受體43(GPR43)、G蛋白偶聯受體109A(GPR109A)和血管嗅覺受體78(Olfr78)的結合，研究了多種生物學效應對內分泌系統、神經系統、CVD、炎癥和腸道內環境穩定的影響［24－25］。Pluznick等實驗結果提示，Olfr78可能通過SCFAs介導高血壓效應［26］。Pluznick又指出Gpr41和Olfr78在丙酸(一種短鏈脂肪酸)反應后對血壓的調節作用是相反的，即SCFA的降壓和降壓作用分別是通過與Olfr78和Gpr41的結合介導［27］。總之，血壓與腸道微生物多樣性、豐富性和均勻度密切相關，短鏈脂肪酸(SCFAs)在血壓調節中發揮重要作用，改變腸道菌群結構可能成為治療高血壓的潛在方法。
1．3心衰
心力衰竭(heartfailure，HF)是許多心血管疾病的終末階段。雖然藥物和非藥物治療可以延緩HF的進展，但短期和長期死亡率仍然很高［28－30］。近年來，我們對HF病理生理機制的認識發生了很大的變化，包括對其認識從血液動力學變化到神經體液免疫調節的轉變，而腸道微生物群在炎癥和免疫反應中的作用，引起了人們對腸道菌群和HF之間聯系的關注［31－32］。Pasini等［33］比較了慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)患者和健康人糞便中的細菌和真菌，結果表明慢性心力衰竭患者糞便中的細菌數量明顯高于健康對照組(P＜0．01)。念珠菌、彎曲菌和志賀氏菌與疾病的嚴重程度呈正相關;與健康對照組相比，78．3%的CHF患者腸道通透性升高，中度和重度CHF患者腸道通透性高于輕度CHF患者，右心房壓與腸道通透性呈正相關。在另一個動物實驗中［34］，心衰豚鼠在壓力超負荷下，10種糞便菌群的豐度發生了變化，這些數據表明心力衰竭可以破壞腸道菌群的平衡。于是研究人員提出了“腸假說”，即心輸出量減少，導致低灌注和胃腸道充血，可導致心衰患者腸缺血或水腫，從而腸道菌群的組成、腸道功能、形態和腸道通透性都發生了改變，繼發性腸道細菌移位和循環內毒素水平升高加速了全身炎癥反應，而激活的炎性細胞因子促進了心衰的發生［35］。此外，TMAO還與HF的發展和預后不良有關。研究表明，在數百名參與者參與的兩項隊列研究中，升高的TMAO水平不僅可以預測CHF患者的長期死亡風險［36］，還可以預測急性心衰患者的長期死亡風險［37］。Organ等［38］在小鼠實驗中，使用主動脈縮窄手術誘發HF，并發現在飼喂TMAO或膽堿飼料的小鼠中，HF的癥狀和體征比對照飲食的小鼠更嚴重。服用TMAO和膽堿的小鼠血漿TMAO水平升高，這是因為腸道微生物將膽堿轉化為TMA。TMAO可促進左室擴張、心肌纖維化和心室重構的發展。但是，通過調控腸道微生物TMAO通路，是否能降低HF患者的TMAO水平或減輕HF的癥狀，是否能長期改善預后，有待進一步研究。
2中醫“脾胃學說”理論與腸道菌群
脾胃學說是中醫理論的重要組成部分。脾胃乃氣血生化之源、脾胃為后天之本。脾主運化、胃主受納，將水谷精微轉化為氣血濡養全身，與腸道微生物參與機體營養物質消化吸收一致。此外，中醫學“脾”生理病理功能的現代生物學基礎之一可能是腸道菌群及其代謝產物等產生的作用，即腸道菌群代謝營養功能正常，則脾胃能正常行使其化生水谷精微的功能;腸道微生態紊亂或其代謝異常則脾失健運，容易產生濕熱、痰濁等邪實。調節腸道微生物及其代謝產物可防治多種疾病，如冠心病、心衰、高血壓及肥胖等，《靈樞》云:“五藏六府，心為之主……脾為之衛”;《金匱要略》中記載“脾旺不受邪”;又有“內傷脾胃，百病由生”的說法，中醫學認為脾氣充盛，可拒邪于外或驅邪外出，可從脾胃調理五臟六腑而防治多種疾病，其機制與腸道菌群及其代謝產物免疫防御的生理功能相契合［39］。故“脾胃學說”與腸道菌群的研究有許多契合點。
心脾兩臟的重要聯系早在《內經》和《難經》中就有闡述。如《素問•陰陽應象大論篇》中提到:“心生血，血生脾”。《素問•玉機真臟論篇》也提到:“五臟受氣于其所生……心受氣于脾，傳之于肺，氣舍于肝，至腎而死。……授氣于脾，授氣于我生之子也……”。脾胃五行屬土，心五行屬火，心與脾乃相生關系，又心脾兩臟陰陽相通，氣血互濟。心脾相關理論于秦漢萌芽，宋興盛于，明清成熟，近現代逐漸完善。在胸痹心痛的論治上，國醫大師鄧鐵濤教授提出“補益心氣重在健脾”“痰瘀相關”，并強調心脾相關學說，指出飲食不節、七情內傷、年老正虛等致脾胃運化功能失常，濕濁內生，聚而生痰，日久成瘀，從而出現胸痹、中風。鄧老用溫膽湯加減治療冠心病，取其益氣除濕化之效，實踐證明效果頗佳［40－41］。心腦血管疾病發生發展的共同的病理機制是“痰瘀相關”，脾胃功能失調是關鍵，且與腸道菌群的功能關系密切，具體是指食用富含膽堿的肥甘厚膩之品，在腸道菌群的相關作用下產生TMA，而TMA被認為“痰濁”的生物學標記物，TMA入血，在肝臟轉化為TMAO，促進動脈粥樣硬化斑塊進展，激活血小板聚集，促進動脈血栓的形成，最終導致動脈粥樣硬化疾病的發生，此即為“痰瘀互結”致血脈閉塞的病理基礎［42］。路志正教授在臨床運用中擅用調理脾胃治療胸痹心痛，具體包括健脾養血、溫陽理中、醒脾化濕、健脾滌痰等法，療效顯著［43］。現代研究也表明，調理脾胃的相關藥物能通過促進胃腸消化吸收功能，改善能量物質代謝，通過調節脂質代謝以減輕血管壓力，通過改善脂質過氧化損傷以減輕內膜損傷、脂質沉積，從而阻止動脈粥樣硬化的產生。可見基于“腸道菌群”，從脾胃探索心血管疾病的有效治療途徑是一條可行之路。同時，日益增多的證據也顯示腸道菌群參與了中藥的心血管藥理作用。如研究發現參苓白術散用于治療脾虛證型心血管疾病的療效，與腸道菌群結構變化有關。丁維俊等［44］利用大黃灌胃建立脾虛小鼠模型，給予參苓白術散治療，結果表明參苓白術散能顯著提高腸道雙歧桿菌含量，降低腸球菌、大腸桿菌數量，對益生菌起到扶植作用;而對條件致病菌及病原菌起到間接抑制作用，對腸道腸道菌群動態平衡的恢復起到較好的調節作用。
4小結與展望
近期研究表明，腸道菌群及其代謝產物失調在冠心病、高血壓、心衰等心血管疾病的發生、發展方面能起一定作用。心血管領域腸道微生物組學的研究與新一代核酸測序技術和宏基因組技術的發展密切相關，但其確切的分子機制仍需進一步研究。此外，隨著糞菌移植、口服益生元、改善飲食結構等方法的出現，能夠較大地改善菌群結構，但需進一步探索干預腸道菌群的精確方法。基于“脾胃學說”“心脾相關”理論，中醫藥可能通過調節腸道菌群，從而改變宿主的代謝狀況，減慢或逆轉心血管病的發生或進展。
作者：曹玉 王立玉 劉睿斯 徐婕 沈雁 單位：上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院
